β細胞の「数」と「働き」を同時に支えるMEK/ERKシグナル ― Diabetes誌の研究から

執筆：Hirotsugu Suwanai / 諏訪内浩紹

Journal Club of the Suwanai · 膵β細胞

2型糖尿病では、インスリンを作るβ細胞の「数」が足りなくなることと、一つひとつのβ細胞の「働き」が落ちることが、同時に起きています。この二つを結ぶシグナルはあるのでしょうか。

2021年、米国糖尿病学会の学術誌Diabetesに、β細胞のMEK/ERKシグナルがβ細胞の量とインスリン分泌の両方を調節していることを示した研究が掲載されました。植木浩二郎先生らのグループによる研究で、筆者も共著者として参加しています。原論文を読む ↗

注目：「二つの働き」をどう読むか ↓

β細胞の「数」と「働き」

血糖値を下げるホルモンであるインスリンは、膵臓のランゲルハンス島（膵島）にあるβ細胞から分泌されます。糖尿病で血糖値が上がる背景には、体が必要とするインスリン量にβ細胞の量が追いつかないことと、個々のβ細胞が血糖に応じてインスリンを十分に出せなくなることの両方があります。

MEK/ERK経路は、細胞の増殖や分化に関わる代表的なシグナル伝達経路です。MEK1/2がERK1/2をリン酸化して活性化し、さまざまな細胞応答を引き起こします。この研究は、β細胞においてこの経路が何を担っているのかを、マウスとヒトの膵島で調べました。

糖尿病の膵島ではERKの活性が低下

まず研究チームは、肥満・糖尿病モデルであるdb/dbマウスの膵島と、2型糖尿病の人の膵島で、活性化したERK1/2（リン酸化ERK1/2）が有意に減っていることを見いだしました。マウスだけでなくヒトでも同じ傾向が確認された点が重要です。原論文・要旨

β細胞でMEKを欠損させると何が起きるか

次に、β細胞だけでMek1とMek2を欠損させ、ERKシグナルが働かないマウスを作製しました。高脂肪食で負荷をかけると、このマウスでは耐糖能の悪化が強まりました。その原因として、二つの異なる変化が見つかっています。

β細胞特異的Mek1/2欠損マウス（高脂肪食）で見られた変化。出典：Ikushima et al., Diabetes (2021)。

1. β細胞の増殖と量の低下

MEK/ERKシグナルが失われたマウスでは、β細胞の増殖が減り、β細胞の量（β細胞量）が減少していました。高脂肪食で増えたインスリン需要に、β細胞を増やして対応することができなくなったと考えられます。

2. 一つひとつのβ細胞の分泌低下

さらに、個々のβ細胞では、インスリンを細胞の外に放出する開口放出（エキソサイトーシス）の回数が減っていました。開口放出に関わる分子のリン酸化も低下しており、インスリンを「出す」過程そのものにもERKシグナルが関わっていることが示されました。

Journal Clubの視点：「二つの働き」をどう読むか

β細胞の研究では、細胞の増殖・量の調節と、インスリン分泌の調節は、別々の仕組みとして扱われることが少なくありません。この研究の意義は、一つのシグナル経路が両方にまたがって働いていることを、遺伝子改変マウスで直接示した点にあります。Nature Reviews Endocrinologyでも、β細胞におけるERKシグナルの時間的な制御という観点から、本研究が取り上げられました。関連コメント ↗

著者らは、この経路が新しい糖尿病治療薬の手がかりになりうると述べています。一方で、MEK/ERK経路は全身の多くの細胞で増殖に関わっており、がんの治療ではむしろこの経路を抑える薬が使われています。β細胞で治療に生かすには、β細胞に選択的に、適切な強さとタイミングで働きかける工夫が欠かせません。

また、ヒトの膵島でERKの活性が低いことは関連を示すもので、それが糖尿病の原因なのか、高血糖などの結果なのかは、この観察だけでは区別できません。マウスの結果がヒトのβ細胞にどこまで当てはまるか、病気のどの段階でこのシグナルが重要になるのかも、今後の課題です。

代謝研究のなかでの位置づけ

β細胞の量と機能をどう守るかは、糖尿病の進行を防ぐうえでの大きなテーマです。インスリン分泌を促すGLP-1などのホルモンのシグナルでも、β細胞内でERKの活性化が起きることが知られています。β細胞を「増やす」ことと「働かせる」ことを一つの経路から見直す視点は、既存の治療薬の作用を理解するうえでも示唆に富んでいます。