46,XY性分化疾患の約4人に1人に単一遺伝子の原因 ― 日本の小児185例の遺伝子解析

執筆：Hirotsugu Suwanai / 諏訪内浩紹

Journal Club of the Suwanai · 小児内分泌・遺伝

性分化疾患（DSD）は、性染色体や性腺、内外性器の発達が典型的な経過と異なる状態の総称です。原因は多様で、診断の手がかりをどう得るかが臨床の大きな課題です。

2025年、内分泌学の主要誌Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism（JCEM）に、日本の46,XY性分化疾患の小児185例を対象とした遺伝子解析研究が掲載されました。国内の多施設共同研究で、諏訪内亜由子（Ayuko S. Suwanai）も共著者として参加しています。原論文を読む ↗

注目：表現型から遺伝子を予測する手がかり ↓

研究の目的と方法

46,XY DSDは、原因が多岐にわたり、単一の遺伝子の異常（単一遺伝子疾患）がどのくらいを占めるのか、そしてそれぞれがどのような臨床像を示すのかは、十分に明らかではありませんでした。

研究チームは、185例（178家系）を対象に、46,XY DSDに関連する25の遺伝子を解析しました。見つかった変異の病原性は、米国臨床遺伝・ゲノム学会（ACMG）の指針に基づき、必要に応じてコンピューター解析や細胞実験で評価しています。そのうえで、外性器・内性器の所見と遺伝子診断の関係を検討しました。

約26％に単一遺伝子の原因

出典：Hayashi et al., J Clin Endocrinol Metab (2025)。

51例（47家系）、全体の約26％で単一遺伝子の原因が見つかりました。内訳は、アンドロゲン受容体遺伝子AR（11％）が最も多く、SRD5A2（4.5％）、NR5A1（4.0％）、SRY（2.8％）、WT1、STAR（各1.1％）、CYP17A1、HSD3B2、MAP3K1（各0.56％）が続きました。

Journal Clubの視点：表現型から遺伝子を予測する手がかり

臨床的に役立つのは、どのような所見のときに遺伝子診断がつきやすいかを示した点です。

• ミュラー管由来構造（子宮など）が確認された例では、単一遺伝子の原因が見つかる割合が57％と、確認されなかった例（26％）より有意に高くなりました。
• 外性器が女性型の例では91％と、外性器があいまいな例（19％）より大幅に高い割合でした。

つまり、外性器や内性器の男性化がより大きく障害されている例ほど、単一遺伝子の原因が見つかりやすいということです。逆にいえば、外性器があいまいな多くの例では、今回の25遺伝子では原因が説明できず、ほかの遺伝子、複数の要因、胎内環境などが関わっている可能性があります。

遺伝子パネルの範囲や、病原性の判定基準によって結果が変わりうる点、日本人集団での結果である点も踏まえて読む必要があります。

診療と家族支援への意義

原因遺伝子がわかることは、ホルモン補充や性腺の管理、将来の妊孕性、家族への遺伝カウンセリングなど、長期的な診療方針を考えるうえで重要な情報になります。どの検査をどの順番で行うかを考えるうえで、日本人の大規模なデータとして参考になる研究です。

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